Nascido em Campinas (SP), Humberto Sérgio Costa Lima mudou-se com a família aos seis anos de idade para Recife (PE). Aos 17 anos, ingressou na Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) e, após tornar-se médico, formou-se no Jornalismo.
Neste período de vida estudantil, o País vivia sob a ditadura militar, e Humberto mudou-se definitivamente da política, atuando no movimento que criou o Partido dos Trabalhadores em Pernambuco.
Em 1990, elegeu-se deputado estadual e destacou-se por ter criado e presidido a Comissão de Direitos Humanos, além de dirigir a Comissão de Saúde. Quatro anos depois, elegeu-se deputado federal, sendo reconhecido pelo Departamento Intersindical de Assessoria Parlamentar (Diap) como um dos mais influentes do Congresso Nacional.
Em 1998, ele conseguiu uma cadeira no Senado Federal, sem sucesso. Dois anos depois, obteve o maior número de votos já realizados por um vereador em Recife: 27.815 votos.
Convocado pelo então prefeito eleito do Recife, João Paulo (PT), no início de 2001, para assumir a Secretaria Municipal de Saúde, Humberto Costa criou programas como a Academia da Cidade, o SAMU, o Saúde Ambiental, Volta para Casa. Ainda ampliou outros, como o Saúde da Família. Todo esse trabalho mudou para sempre o perfil da assistência médica na capital pernambucana.
As realizações de Humberto, como é chamado pelos colegas parlamentares, chamaram a atenção do presidente Luiz Inácio Lula da Silva, que o chamou a assumir o Ministério da Saúde no início de seu primeiro governo.
No Ministério, Humberto implantou programas como o Brasil Sorridente, a Farmácia Popular e o SAMU, levando o programa pernambucano para todo o Brasil.
Atingido injustamente por denúncias no período pré-eleitoral – que mais tarde foram esclarecidas, com a absolvição unânime dos 14 desembargadores do Tribunal Regional Federal de Pernambuco – Humberto Costa não foi eleito para o governo do estado em 2006.
Com a disputa definida no segundo turno, trabalhou para transferir mais de 1 milhão de votos que recebeu no primeiro turno para o candidato vencedor – Eduardo Campos (PSB), de quem viria a ser o secretário das Cidades. No posto, criou a CNH Popular, que fornece gratuitamente carteiras de habilitação à população de baixa renda, e o Minha Casa Minha Vida, que, até o final de 2010, entregou mais de 20 mil novas moradias aos pernambucanos.
Além disso, o petista liderou o premiado programa Academia das Cidades para todo o estado.
Ainda em 2010, candidatou-se ao Senado, em indicação aprovada por consenso no PT, e foi eleito o primeiro senador pela legenda por Pernambuco, com 38,8% dos votos válidos. Humberto Costa assumiu o mandato em fevereiro de 2011, já à frente da liderança do PT e do Bloco de Apoio ao Governo no Senado – indicação de consenso da bancada.
Em 2011, foi eleito o 13º parlamentar mais influente do Congresso Nacional e o mais influente de Pernambuco. Também recebeu o prêmio Congresso em Foco pela atuação na área da Saúde.
Em 2012, ele deixou a liderança e assumiu outras funções na Casa. O maior destaque foi a relatoria do Conselho de Ética e Decoro Parlamentar do Senado, que culminou na cassação do mandato de Demóstenes Torres (ex-DEM-GO). Entre os projetos apresentados por Humberto no Senado, destacam-se o de combate à pirataria de remédios e a criação da Lei de Responsabilidade Sanitária, que pretende garantir maior qualidade no atendimento prestado pelo Sistema Único de Saúde (SUS).
Também em 2012, foi indicado pelo PT para disputar a prefeitura de Recife, mas não foi eleito.
Reeleito senador pelo PT Pernambuco em 2018.
No Diretório Nacional do PT é um dos vice-presidentes nacionais, tendo sido suspenso ao cargo em 13 de fevereiro de 2023, em substituição a Márcio Macedo (PT-SE), nomeado ministro-chefe da Secretaria-Geral da Presidência da República.